Chemiereport.at: Müllentsorgung in der Zelle: Ein Molekül räumt auf

DegP als "molekularer Käfig". Im Inneren der geöffnet dargestellten Struktur ist das eingefangene Protein OmpC erkennbar. Die atomare Struktur des Komplexes wurde mittels Proteinkristallographie ermittelt. © IMP

Proteine vermitteln alle lebenswichtigen Prozesse. Deshalb betreibt die Zelle einen erheblichen Aufwand, um sie in der richtigen Form, zum richtigen Zeitpunkt und in der geforderten Menge zu produzieren. Auch Proteine, die bereits im Einsatz sind, müssen ständig auf Ihre Funktionsfähigkeit hin überwacht werden. Defekte Proteine können eine tödliche Gefahr für die Zelle und den ganzen Organismus darstellen und beim Menschen zu Parkinson, BSE oder Alzheimer führen.

Die IMP-Forscher haben nun einen Faktor untersucht, der bei Bakterien an der Durchführung der Qualitätskontrolle der Proteine wesentlich beteiligt ist. Sie haben dabei die erstaunlichen Fähigkeiten des Moleküls DegP entdeckt - es erkennt defekte Proteine und repariert oder vernichtet diese innerhalb seines Reaktionszentrums.

Die Entscheidung über Leben oder Tod der eingefangenen und arbeitsuntüchtigen Proteine folgt der Aschenputtel-Strategie: Die "Guten" ins Töpfchen und die "Schlechten" ins Kröpfchen. Sobald ein funktionsuntüchtiges Protein erkannt wird, bildet der DegP-Apparat eine Proteinhülle um das eingefangene Protein, eine Art molekularen Käfig. In diesem wird geprüft, ob das Substrat richtig gefaltet ist und wie groß ein möglicher Schaden ist.

Verdauungsmaschinerie. Bei Proteinen mit hoffnungslosen Schäden wird innerhalb kurzer Zeit eine Verdauungsmaschinerie in der Reaktionskammer des Molekülkomplexes angeworfen und das eingefangene Eiweiß in seine Bestandteile zerlegt. Bei nur leichten Defekten dient der DegP-Apparat hingegen als Reparaturwerkstatt. Nach der Behebung des Schadens werden die intakten Moleküle an ihren Zielort transportiert, wo sie ihre Aufgabe erfüllen können.

"Es ist erstaunlich, wie diese beiden gegensätzlichen Funktionen von nur einem Molekül ausgeführt werden können", so IMP-Gruppenleiter Tim Clausen. Das DegP-Molekül kann zudem die eigene Größe und Aktivität an seine Kunden, die Proteine, anpassen. Es lagern sich ganz einfach mehrere DegP Moleküle aneinander, bis ein Zielprotein vollständig im DegP-Käfig eingekapselt ist. Je größer der entstehende Komplex, desto höher ist auch dessen Wirksamkeit.

Die neuen Einblicke in die Arbeitsweise von DegP, die in atomarer Auflösung gewonnen wurden, sollen helfen, bakterielle Infektionen besser zu bekämpfen. Werden etwa durch eine heftige Immunantwort viele Proteine in der Zellhülle des Bakteriums geschädigt, so müssen diese möglichst rasch ersetzt werden. Diese erhöhte Nachfrage lässt den DegP-Betrieb des Bakteriums innerhalb kürzester Zeit auf Hochtouren laufen. "Durch einen hohen DegP-Betrieb sind krankheitserregende Bakterien in der Lage, den Immunattacken des menschlichen Körpers immer wieder zu trotzen", so Clausen. "Wir untersuchen nun, wie wir die Funktion dieser Entsorgungsanlage bei Bakterien durch die Entwicklung neuer Wirkstoffe unterbinden können. Wenn DegP nicht mehr funktioniert, können die Bakterien nicht mehr im Wirt überleben."

Neue Therapiekonzepte. Neben der Entwicklung neuartiger Antibiotika-Konzepte ist der DegP-Müllbeseitigungsmechanismus für viele neurodegenerative Krankheiten relevant. Auch beim Menschen sind verwandte Proteine von DegP an der Beseitigung fehlgefalteter und funktionsuntüchtiger Eiweiße beteiligt. Die menschlichen DegP-Verwandten werden mit Alzheimer und Parkinson in Zusammenhang gebracht, wo fehlerhafte und nicht rechtzeitig entfernte Proteine verklumpen und Nervenzellen absterben lassen. Da die menschlichen Homologen dem DegP Protein in Aussehen, Funktion und Regulation ähneln, wenden sie vermutlich einen entsprechenden Aufräummechanismus an.

Krojer et al.: "Structural basis for the regulated protease and chaperone function of DegP", Nature (DOI 10.1038/nature07004).