Chemiereport_2016-4

D ie hohe Spezifität der Bindung zwischen Antikörper und Antigen wird durch hochvariable Regionen in der Struk- tur der Antikörper ermöglicht. Vor rund zehn Jahren hat- ten Gordana Wozniak-Knopp und Florian Rüker (Department für Biotechnologie der BOKU) die Idee, auch andere Regionen von IgG-Antikörpern so zu verändern, dass sie zusätzliche Bin- dungsstellen für Antigene darstellen können. Diese sogenannte „Modulare Antikörper-Technologie“ wurde in die (heute in Cambridge, UK, angesiedelte) Firma F-Star eingebracht und er- weckte bald hohes Interesse bei großen Pharmaunternehmen. In der Forschungsarbeit (etwa im CD-Labor für An- tikörper-Engineering) hat man aufbauend auf dieser Technologie eine Vielzahl molekula- rer Spezies studiert, ihre Eigenschaften optimiert und Bibliotheken aufgebaut. „Heute sind wir mit den entspre- chenden Werkzeugen ausgestattet, um biologische Anwendungen zu studieren“, erzählt Wozniak. Die Wissenschaftlerin ist Leite- rin des CD-Labors für innova- tive Immuntherapeutika, das im Frühjahr seine Arbeit auf- genommen hat. Die Forschungs- felder, die man dort bearbeiten will, gliedern sich in zwei Module, denen auch zwei verschiedene Unter- nehmenspartner entsprechen. Gemein- sam mit F-Star wird es darum gehen, zwei Klassen von bispezifischen Wirkstoffmolekülen zu untersuchen: Bei bispezifischen T-Zell-Rezeptoren wer- den monoklonale T-Zellrezeptoren, die sowohl an T-Zellen als auch an spezifische Antigene binden können, erzeugt. Weiters ist an bispezifische Antikörper gedacht, die eine Resistenz gegen- über einer Aktivierung durch das Komplement-System vermei- den können. Bei all diesen Aufgaben soll das erarbeitete Metho- den-Repertoire dazu verwendet werden, die für gewöhnlich konstante Fc-Region der Immunglobuline mit Antigen-Bindungs- stellen auszustatten. ADCs: Das Beste aus beiden Welten Mit dem Unternehmenspartner Merck KgaA wiederum wird der Aufbau von großen semisynthetischen Antikörper-Bibliothe- ken in Saccharomyces cerevisiae (Bäckerhefe) verfolgt. Dabei soll das natürlich verfügbare Antikörper-Repertoire mit einer Diver- sifikation der variablen CDR-Regionen der Antikörper verknüpft werden. Zudem soll mit der Hefeart Pichia pastoris ein neuer Wirtsorganismus als Produzent von Antikörper-Fragmenten eta- bliert werden. Für diese Aufgabe ist innerhalb des CD-Labors die Arbeitsgruppe von Diethard Mattanovich, ebenfalls Professor am Department für Biotechnologie, verantwortlich. Und schließlich ist Merck daran interessiert, neuartige Konjugate zwischen Antikörpern und cytotoxisch wirkenden Wirkstoffmolekülen (soge- nannte „antibody drug conjugates“, abgekürzt ADC) zu entwickeln. Mit einem solchen Konstrukt kann die zelltötende Wirkung des Toxins mit dem gezielten Anpei- len von Krebszellen, wie es ein Antikörper leisten kann, ver- knüpft werden. Voraussetzung für den erfolgreichen Einsatz eines solchen Konjugats ist eine stabile Verknüpfung zwischen Antikörper und Toxin, beispiels- weise über einen Cystein-Rest am Antikörper. Ein Ziel des CD-La- bors wird es sein, derartige Cys- tein-Reste an Positionen einzufüh- ren, die die molekularen Eigenschaften des Antikörpers weitgehend unangetas- tet lassen. Für all diese Aufgaben steht eine Vielzahl an Methoden zur Verfügung: Die Konstruktion von Bib- liotheken, unterschiedliche Hefe-Expressionssysteme, Anti- körper-Analytik, zelluläre In-vitro-Assays. Auf dem Gebiet der Massenspektrometrie arbeitet man mit dem Chemie-Department der BOKU zusammen. Besonders bei den anspruchsvollen modifi- zierten T-Zell-Rezeptoren hat man sich mit diesem Arsenal schon Erfahrungen aufbauen können, die nicht viele Gruppen mitbrin- gen. Insgesamt werden acht bis zehn Mitarbeiter aus den Arbeits- gruppen von Florian Rüker und Diethard Mattanovich für das CD-Labor arbeiten. CD-Labor für innovative Immuntherapien Wenn Antikörper zum Baustein werden Am Department für Biotechnologie der BOKU wurde viel Wissen zum Antikörper-Engineering erarbeitet. Dieses soll in einem neu eröffneten CD-Labor der Entwicklung neuartiger Arzneimittelwirkstoffe dienen. BMWFW - Abteilung C1/9 - AL Dr. Ulrike Unterer DDr. Mag. Martin Pilch T: (0)1 711 80 - 8257 www.bmwfw.gv.at/Innovation/Foerderungen CDG Dr. Judith Brunner T: (0)1 504 22 05 - 11 www.cdg.ac.at Kontakte Entgeltliche Einschaltung, Bild: iStockphoto.com/cdascher Modifizierte Antikörper als Bausteine für komplizierte Arzneimittel-Konstrukte einzusetzen, ist eines der Ziele des neuen CD-Labors. T: (0)171180 - 8257 T: (0)15042205 - 11

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