Wie Antibiotika die Proteinsynthese lahm legen Life Sciences 11.04.08 von Facebook Twitter LinkedIn via eMail teilen Forscher des <a href=http://www.cef-mc.de>Exzellenzclusters Makromolekulare Komplexe</a> an der Uni Frankfurt ist es erstmals gelungen, das Andocken von Antibiotika an einem neuen Ort am Ribosom in 3D sichtbar zu machen. Dabei gewannen sie neue Erkenntnisse über den Prozess der Protein-Biosynthese. Wie Antibiotika die Proteinsynthese lahm legen <% image name="Ribosom_mit_Antibiotikum" %><p> <small> Thiostrepton und Micrococcin legen die Protein-Biosynthese im Ribosom von Bakterien lahm, indem sie entscheidende Stellen blockieren. © Jörg Harms </small> Das Ribosom setzt sich zu Beginn der Protein-Biosynthese aus 2 Untereinheiten zusammen, einer kleinen, die für die Übersetzung des genetischen Codes verantwortlich ist, und einer großen, an der die Aminosäuren zu einer Kette verknüpft werden. Strukturelle Erkenntnisse über Bindungsstellen und Funktion von Antibiotika an der großen Untereinheit bezogen sich bisher alle auf den Ort, an dem das neu entstehende Protein zusammengestellt wird (Peptidyl-Transferase-Zentrum). Forschern um Paola Fucini ist es jetzt mittels Röntgenstrukturanalyse gelungen, die Störung einer weiteren wichtigen Funktionsregion (GTPase Associated Region) durch die Einwirkung von 3 Thiopeptid-Antibiotika auf struktureller Ebene darzustellen. Dabei ergaben sich nicht nur wichtige Erkenntnisse für die Entwicklung neuer, wirksamer Antibiotika, sondern es wurde auch ein weiteres Puzzleteil zur genauen Kenntnis des Ablaufs der Proteinsynthese gefunden. <table> <td width="120"></td><td><small> <b>Die Protein-Biosynthese</b> im Ribosom ähnelt dem Knüpfen einer langen Proteinkette an einem Fließband. Entscheidend für einen störungsfreien Ablauf ist die korrekte Positionierung sowie das geordnete Weiterrücken der transfer-RNA (tRNA) auf dem Fließband (Translokation). Die tRNA liest sozusagen an einem Ende den Bauplan für das zu synthetisierende Protein und stellt am anderen Ende die entsprechende Aminosäure bereit. Die dafür notwendige Energie wird von Elongations-Faktoren bereitgestellt, die an die GTPase Associated Region im Ribosom andocken. </small></td> </table> <u>Wie stören Antibiotika diesen Prozess?</u> Die Forscher fanden heraus, dass 2 der untersuchten Antibiotika (Thiostrepton und Nosiheptide) sich mit der Kontaktregion des Elongations-Faktors-G (EF-G) überlagern und damit den Energie-Nachschub blockieren. Darüber hinaus bewirken sie eine Konformationsänderung der molekularen Umgebung, so dass die korrekte Bindung und Funktion dieses Elongations-Faktors nicht mehr möglich ist. Damit wird die korrekte Positionierung der t-RNA verhindert, was letztlich zum Stillstand der Proteinbiosynthese auf dem ribosomalen Fließband führt. Micrococcin, das dritte untersuchte Antibiotikum, bewirkt dagegen fast das genaue Gegenteil: Es führt zu einer Konformationsänderung, welche die Bindung eines relativ flexibel bewegbaren ribosomalen Proteins unterstützt und damit die optimale Kontaktumgebung für den Elongations-Faktor schafft. Dies konnte erstmals auf struktureller Ebene dargestellt werden. Die antimikrobielle Wirkung des Antibiotikums besteht in diesem Fall darin, ausschließlich diesen einen Zustand auszubilden, so dass die relativ variable Region für die anderen Zustände sowie andere Elongations-Faktoren blockiert sind. Somit kommt auch hierbei die Proteinbiosynthese zum Stillstand. Obwohl die hier untersuchten Antibiotika nicht auf menschliche oder tierische Zellen wirken, geht aus aktuellen Untersuchungen hervor, dass sie auch Einfluss auf das Wachstum der Malaria-Parasiten haben. Mit Sicherheit können die gewonnenen strukturellen Bindungsinformationen gezielt verwendet werden, um neue Medikamente zu erzeugen.
