Ulrich Jordis vom Institut für Angewandte Synthesechemie der TU Wien schildert seine Pläne nach der Galanthamin-Synthese mit Sanochemia: Dem erfolgreichen Alzheimer-Wirkstoff soll nun ein antivirales Nasenspray folgen.Der Wiener Synthese-Kaiser<% image name="Jordis" %><p>
<small> Ulrich Jordis: „Antivirale Verbindungen sind das Top-Thema dieser Tage.“ </small>
<i>Sie haben mit Johannes Fröhlich die industrielle Galanthamin-Synthese entwickelt und damit einen wirksamen Alzheimer-Wirkstoff im Tonnen-Maßstab ermöglicht. Wie kam es dazu?</i>
Werner Frantsits, der heutige Aufsichtsratsvorsitzende der Sanochemia, hatte Anfang der 1990er die Königsidee, mit dem Wirkstoff Galanthamin gegen Alzheimer vorzugehen. Entsprechende Tests bestätigten die Annahme, dass Galanthamin positive Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem zeitigt.
Das Problem dabei: Dieser Wirkstoff konnte damals nur aus bulgarischen Schneeglöckchen gewonnen werden – nach einer Ernte standen gerade einmal wenige Kilogramm zur Verfügung. Zu einem Kilopreis von 50.000 $.
Den Wirkstoff künstlich herzustellen, lag daher nahe. Dazu wurde ein Kernteam gebildet, bestehend aus Bernhard Küenburg und Laszlo Czollner von Sanochemia und Johannes Fröhlich und mir an der TU Wien. In dieser langjährigen Zusammenarbeit zwischen Industrie- und Universitätschemikern konnte schlussendlich die industrie- und patentierfähige Synthese von Galanthamin auf die Beine gestellt werden. Diese Patente – 1996 wurden sie erteilt, weltweite Exklusivrechte hat die Sanochemia jetzt bis 2014 – waren schließlich ausschlaggebend dafür, dass Sanochemia als erstes österreichisches Unternehmen am Neuen Markt an die Börse kam. Damit hatten wir den Forschungs-Wettlauf mit Pharma-Companys aus Großbritannien und der Schweiz gewonnen.
Wir haben dabei die Chemie nicht neu erfunden, aber wir haben sie so entscheidend verbessert, dass sie patentierbar und industriell durchführbar war. Insgesamt: Ein riesiger Erfolg der angewandten Synthesechemie.
<i>Ihre Zusammenarbeit mit Sanochemia ist heute beendet. Womit beschäftigen Sie sich jetzt?</i>
Das große Forschungsthema dieser Tage sind antivirale Verbindungen. Ich habe einige Jahre mit der Firma Greenhills Biotechnology zusammengearbeitet. Die haben vor etwa drei Jahren herausgefunden, dass eine relativ einfache chemische Verbindung – das Elivir – überraschend gute antivirale Aktivitäten aufweist. Elivir ist also eine Leadverbindung. Man hat mich gebeten, diese Struktur abzuwandeln. Und wir haben tatsächlich im Laufe dieser Zusammenarbeit teils durch gezielten Ankauf, teils durch Synthese von Analogverbindungen aufgrund von Strukturvorstellungen, einige Hundert Analogverbindungen für die Testung als antivirale Verbindungen verfügbar gemacht.
So kam es dazu, dass Bernhard Küenburg nach sechs höchst erfolgreichen Jahren in der Schweizer Pharmaindustrie nach Österreich zurückkam, in dieses Projekt einstieg und es in das neu gegründete Start-up onepharm mitnehmen konnte.
onepharm will nun mit Elivir die ersten klinischen Studien einleiten. Unsere Aufgabe im Rahmen eines neuen Forschungsprojektes an der TU Wien besteht jetzt darin, diese Leitstruktur weiter zu verbessern, um allenfalls auch noch einen Backup-Kandidaten zu haben, wenn das Elivir selber vielleicht nicht das hält, was es bis jetzt verspricht. Aber wir sind zuversichtlich, ein antivirales Nasenspray baldigst in die klinische Phase bringen können.
<i>Sie arbeiten auch mit dem Institut für Strukturchemie zusammen? </i>
Ja, Kurt Mereiter ist einer unserer geschätztesten Kollegen. Erst kürzlich konnte er für uns wieder Strukturen aufklären, die uns sehr geholfen haben. Neulich sind einem Mitarbeiter wunderschöne Kristalle in einem Reaktionsglas ausgefallen – fast 1 cm lang. Ich zeigte Mereiter diese Kristalle, weil ich einfach so eine Freude an den langen Nadeln hatte. Mereiter fragte, was das für eine Verbindung sei. Ich musste zugeben, dass wir es nicht wussten. Es war nicht die gewünschte Substanz. Mereiter schnappte sich die Substanz und retournierte uns nach nur 40 Minuten die Röntgenstruktur davon – das ist einsamer Rekord. Die Röntgenstrukturanalyse hat sich also in einer dramatischen Weise verbessert und gibt uns völlig neue Möglichkeiten, zahlreiche Rätsel zu lösen – in einem Tempo, das noch vor wenigen Jahren undenkbar war.
<i>In den 1970ern war die Thiophenforschung sehr aktuell. Gibt es heute ähnliche Schwerpunkte?</i>
In meiner jetzigen Forschung ist ein einzelner Heterozyklus vollkommen unbedeutend. Meine Verbindungen gehen quer durch den Gemüsegarten praktisch aller denkbaren heterozyklischen Verbindungen. Jetzt verwenden wir sogar modifizierte Terpene, machen Zuckerchemie, neuerdings auch Peptidchemie. Hier arbeiten wir an völlig neuen modifizierten Peptiden – aber darüber darf ich nicht sprechen, denn wir haben ein Patent mit der TU Wien in Einreichung.
Das heißt, für uns hat sich die Arbeitsweise also grundlegend geändert: Früher hatte man eine Expertise, etwa über Thiophenchemie, da liefen Dutzende Dissertationen. Das ist heute vorbei. Die Arbeiten, die wir machen, haben im Hintergrund immer schon eine mögliche Wirkung. Welcher Heterozyklus da drinnen ist, ist von nebensächlicher Bedeutung.
<i>Wo sehen sie die Zukunft der organischen Synthesechemie?</i>
Ich stehe nach wie vor zum Namen, den wir für unser Institut gewählt haben: Angewandte Synthesechemie. Soll heißen: Wir suchen uns Probleme aus, die im Hintergrund meistens auch eine Anwendung haben. Ich habe bei vielen Beispielen erlebt, dass bei diesen Aufgaben immer wieder auch höchst interessante theoretische Problemstellungen auftreten.
Beim Galanthamin war das etwa die kristallisationsinduzierte chirale Transformation. Diese erlaubt uns, praktisch 100 % eines Racemats in die gewünschte optische Form umzuwandeln.
<i>Es geht also um Erfahrungen aus der Praxis, die theoretisch dennoch so interessant sind, dass sie es ins Lehrbuchwissen schaffen?</i>
Ja, in den zielorientierten Synthesen treten eine Reihe an theoretischen Problemen auf, die – einmal gelöst – in Folge aber vielfältig umsetzbar sind. In meinem Fall sind es meist Pharmazeutika, andere machen Materialien, Katalysatoren, Farbstoffe, Polymere. Die angewandte Synthesechemie baut dabei vor allem auf das Instrumentarium modernster Katalysatoren und Verfahren wie Festphasenreaktionen oder Mikrowellen. Und: Wir können in diesen heiß umkämpften Gebieten überhaupt nur mittun, weil wir alle Tools haben, um auf dem neuesten Stand der Datenbanken zu sein. Die TU Wien ist absoluter Vorreiter auf dem Gebiet der digitalen Bibliothek, dem Data Mining.
Denn: Gescheite Fragen zu stellen ist das eine. Das andere ist die dazugehörigen Antworten aus den sehr umfassenden Datenbanken zu filtern. Diese Datenbanken – das verfügbare Wissen – verdoppeln sich ja alle fünf bis acht Jahre. Wir rechnen heute in der Chemie damit, dass sich die Anzahl der bekannten Verbindungen alle fünf Jahre verdoppelt. Aber damit müssen wir leben.
Wissenschaftlern der TU Braunschweig ist es gelungen, völlig durchsichtige Pixel auf Basis organischer Leuchtdioden (OLEDs) zu realisieren. Auf Fensterscheiben oder durchsichtigen Folien können dadurch in Zukunft farbige Bilder und elektronische Informationen erscheinen.<% image name="OLED1" %><p>
<small> Aktive Pixel im ausgeschalteten (links) und - grün leuchtend - im eingeschalteten Zustand. Dahinter ist der Instituts-Briefbogen sichtbar. F: TU Braunschweig. </small>
Diese Pixel werden dabei mit ebenfalls transparenten Dünnschichttransistoren (TFT) angesteuert, welche anstelle von Silizium aus einer etwa 100 Nanometer dicken Metalloxidschicht, Zink-Zinn-Oxid etwa, bestehen, die mehr als 90 % des sichtbaren Lichtes hindurchlässt. Die anzusteuernde OLED kann also bequem direkt auf die jeweilige Treiberelektronik platziert werden, ohne dass der Durchblick beeinträchtigt wird. Die derart hergestellten Pixel haben eine Transparenz von mehr als 70 %.
Zinkoxid ist ein in großen Mengen billig verfügbarer Rohstoff und wird etwa auch in Sonnencremes verwendet. Die für die Transistoren verwendeten dünnen Schichten lassen sich mittels etablierten Abscheideverfahren auch auf große Flächen aufbringen. Die dabei benötigten Prozesstemperaturen von unter 200 °C erlauben sogar die Verwendung von billigen und flexiblen Kunststoffsubstraten. Erste Prototypen transparenter OLED-Displays sollen in den nächsten zwei Jahren entstehen.
Künftig könnten große und hochauflösende durchsichtige Displays aus Millionen dieser Pixel aufgebaut werden. Solche Anzeigen eröffnen eine Fülle neuer Anwendungen: Autofahrer (über die Windschutzscheibe), Chirurgen (als transparente Displays bei der Operation) sowie Soldaten (als „Augmented Reality“) sollen sie mit Zusatz-Informationen unterstützen, ohne aufdringlich zu wirken. Durchsichtige Displays werden Wirklichkeit
<a href=http://www.rhi-ag.com>RHI</a> hat zur langfristigen Absicherung der Rohstoffversorgung der chinesischen RHI-Werke Bayuquan und Dalian mit der Liaoning Jinding Magnesite Group (JDMG) ein Joint-venture zur Produktion von Magnesia in höchster Qualität errichtet.RHI formt Joint-venture in China <% image name="RHI_Magnestitabbau" %><p>
<small> Der Baubeginn ist für Mitte 2006 vorgesehen, die Produktion soll Mitte 2007 in der ersten und 2008 in der zweiten Produktionslinie erfolgen. Im Endausbau werden mehr als 500 Mitarbeiter beschäftigt sein. </small>
RHI wird an dem neu zu gründenden Unternehmen mit 80 % beteiligt sein, JDMG wird 20 % halten. JDMG verfügt über zwei hochwertige Magnesit-Minen in der Provinz Liaoning und stellt lokal die langfristige Versorgung des Joint-ventures mit Rohstein sicher. JDMG betreibt zudem, wie RHI selbst, Magnesia-Betriebe. Beide Partner stellen ihr Know-how und im Ausmaß ihrer Anteile die Finanzierung für die neue Gesellschaft bereit.
Die Investitionen für 2 Produktionslinien, die den Rohstoffbedarf der chinesischen RHI-Werke zu mehr als 50 % abdecken werden, betragen 35 Mio €, der gesamte Finanzierungsbedarf für RHI erreicht knapp 40 Mio €. Diese Investition in die strategische Versorgung der chinesischen sowie weiterer RHI-Werke in Europa und Nordamerika mit Magnesia in höchster Qualität reduziert die RHI-Abhängigkeit von Lieferanten am Weltmarkt deutlich.
Neben der Sicherstellung der unbedingt notwendigen kontinuierlich hohen Rohstoffqualität, welche die Produktion von technologisch führenden Feuerfestprodukten durch RHI Refractories überhaupt erst ermöglicht, gelingt mit dem Joint-venture zudem eine wichtige wirtschaftliche Optimierung. RHI Refractories kann ihr hohes technologisches Know-how zur Gewinnung von Feuerfestrohstoffen an einem logistisch optimalen Standort in unmittelbarer Nähe zu Rohstoffvorkommen und eigenen Werken optimal einsetzen.
<small> Hauptrohstoff für die Feuerfestproduktion ist Magnesit, 20 % der Weltreserven davon befinden sich in der Provinz Liaoning. Vor dem Einsatz als Feuerfest-Rohstoff wird das Mineral durch ein mehrstufiges Aufbereitungs- und Brennverfahren zu Magnesia in verschiedenen Qualitäten veredelt. Derzeit deckt RHI ihren Bedarf an basischen Rohstoffen zu 50 % aus eigenen Bergbau- und Rohstoffbetrieben in Österreich, Italien und der Türkei. Die chinesischen Werke decken Ihren Bedarf an hochwertiger Magnesia heute ausschließlich bei chinesischen Lieferanten. </small>
Ein Forscherteam rund um den Molekularbiologen Josef Penninger identifizierte ein Molekül, das entscheidend an der Entstehung von Knochenmetastasen beteiligt ist. Sie sind zuversichtlich, deren Ausbreitung nun hemmen zu können.<% image name="Penninger" %><p>
In Untersuchungen an Mäusen fanden die Wissenschaftler ein Protein namens RANKL, das mit Rezeptoren von Krebszellen in Verbindung steht. Tumore der Brust, der Prostata und der Haut werden so zum Einwandern in den Knochen angeregt. Die Hoffnung ist nun: Ein bereits bekannter Wirkstoff, der die Aktivität von RANKL hemmt, könnte die Entstehung von Knochenmetastasen bremsen.
Damit wurde die „Seed and Soil“-Hypothese bestätigt: Schon vor 120 Jahren vermutete man, dass gewebespezifische Moleküle im Spiel sind, die Tumorzellen anlocken und damit etwa Knochen besonders fruchtbar für ausgesäte Brustkrebszellen machen.
<b>Josef Penninger</b> und sein Team konnten bereits 1999 das Gen RANKL als wichtigsten Faktor beim Knochenabbau identifizieren. Im Jahr darauf fanden sie eine weitere Funktion des Gens: In der Schwangerschaft regt es das Wachstum der Brustdrüse an, indem es Epithelzellen stimuliert. Da auch Brustkrebs von den Epithelzellen ausgeht, vermuteten sie einen Zusammenhang. Die Forscher untersuchten daher Knochenmetastasen bei Mäusen mit Hautkrebs.
Sie behandelten einen Teil der Tiere mit Osteoprotegrin (OPG), einer Substanz, die als RANKL-Hemmer bekannt ist. Unbehandelte Mäuse entwickelten Sekundärtumore in Röhrenknochen, Wirbeln, Eierstöcken, Nebennieren und Gehirn; die Wucherungen in der Wirbelsäule führten schließlich zu Lähmungserscheinungen. Bei OPG-behandelten Mäusen kam es dagegen zu einer wesentlich geringeren Metastasierung in Knochen und Wirbel – Lähmungen wurden nie beobachtet.
Das heißt: Zellen epithelialer Tumore, wie Prostata- oder Brustkrebs, produzieren ein Rezeptormolekül RANK. Diese Zellen wandern bevorzugt zur Quelle des Proteins RANKL in den Knochen. Das System RANK/RANKL entspricht damit der „Seed and Soil“-Hypothese.
<small> <b><u>Sekundärtumore (Metastasen)</u></b> – entstanden durch die Streuung von Krebszellen in entfernte Körperregionen – töten wesentlich mehr Menschen als Primärtumore, die häufig einer Operation zugänglich sind. Knochengewebe scheint besonders anfällig für die Ansiedlung von Metastasen zu sein. 70 % der Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs und 84 % der Prostatakarzinom-Patienten entwickeln im Spätstadium Knochenmetastasen. </small>Wiener IMBA: Sperrstunde für Krebszellen
<a href=http://www.novartis.com>Novartis</a> hat von der Option Gebraucht gemacht, Valopicitabin (NM283) in Lizenz zu nehmen. Das oral einzunehmende Medikament gegen Hepatitis C ist das Lead-Medikament des Biopharma-Unternehmen <a href=http://www.idenix.com>Idenix</a>.<% image name="Novartis_Logo" %><p>
Gemäß den vertraglichen Bestimmungen kann Idenix bis zu 70 Mio $ an Lizenzgebühren erhalten. Zusätzlich kann Idenix möglicherweise bis zu 455 Mio $ in Form von Meilenstein-Zahlungen bei Erreichung von Antragstellungen bei den Aufsichtsbehörden und der Marktzulassung für Valopicitabin in den USA, Europa und Japan erhalten.
Ausgaben, die Idenix im Rahmen der Entwicklung von Valopicitabin nach dem Datum der Lizenznahme hat, werden von Novartis erstattet werden. Falls die Entwicklung erfolgreich abgeschlossen werden kann, werden Idenix und Novartis gemeinsam für Valopicitabin in den USA und auf jedem der fünf wichtigsten europäischen Märkte (UK, Spanien, Frankreich, Italien und Deutschland) werben.
<b><u>Valopicitabin</u></b> ist eine Prüfsubstanz zur Behandlung von Hepatitis C, die derzeit in klinischen Prüfungen beurteilt wird. Sie blockiert die Hepatitis C-Virus(HCV)-Replikation durch spezifische Hemmung der HCV-RNA-Polymerase. In ersten Prüfungen konnte nachgewiesen werden, dass einmal täglich oral verabreichtes Valopicitabin die HCV-Virämie bei mit dem Genotype 1-Stamm des HCV infizierten Patienten senkt.Novartis lizenziert Valopicitabin von Idenix