Das erste CD-Labor im Bereich Medizin ist 2005 ausgelaufen. Doch die Forschergruppe rund um Dieter Falkenhagen an der Donau-Uni Krems war derart erfolgreich, dass das Projekt zur extrakorporalen Blutreinigung mit Mitteln aus der Industrie weiter gefördert wird.<% image name="Falkenhagen" %><p>
<small> Dieter Falkenhagen: Entwickelt Adsorber mittlerweile im Nanometer-Bereich. </small>
Die Donau-Universität Krems ist historisch – sofern man davon nach so kurzer Zeit sprechen kann – als Universität mit Wirtschaftsschwerpunkt bekannt. Doch in den letzten Jahren ist ein Bereich derart stark gewachsen, dass er mittlerweile 60 % der Studenten stellt – nämlich Medizin und Biotechnologie.
„Seit 2002 sind wir die größte Abteilung an der Universität“, präzisiert Dieter Falkenhagen im Gespräch mit dem Chemie Report. Der Mediziner und Physiker leitet die Abteilung für Medizinische Wissenschaften und ist international als Koryphäe auf dem Gebiet der Nephrologie und der Dialyse anerkannt. Ihm ist es auch gelungen, 1999 das erste CD-Labor im Bereich Medizin aufzubauen. Konkret wurde und wird an Konzepten der extrakorporalen Blutreinigung geforscht – mit Erfolg: Die ersten kommerziellen Produkte wurden bereits hergestellt.
Ende 2005, nach mehreren Verlängerungen, sind die Zuwendungen der Christian-Doppler-Gesellschaft (CDG) ausgelaufen. Die Labors werden nämlich maximal sieben Jahre lang unterstützt. Insgesamt werden derzeit knapp 40 Forschungsstätten an österreichischen Universitäten und außeruniversitären Forschungseinrichtungen unterhalten, die von der CDG und Sponsoren aus der Wirtschaft finanziert werden. Ziel ist es, die anwendungsorientierte Grundlagenforschung zu fördern und der Wirtschaft einen effektiven Zugang zu neuem Wissen in den modernen Naturwissenschaften zu ermöglichen.
<b>Nano-Adsorber.</b> „Im Laufe der letzten sieben Jahre haben wir erfolgreich ein neuartiges Verfahren entwickelt, spezifische Substanzen aus dem Blut zu holen. Dies erreichen wir mittels Adsorbern, die dank spezieller Rezeptoren Substanzen binden können.“
Die ersten Adsorber mit einem Durchmesser von 100 bis 200 Mikrometern wurden in einer Art Patrone gesammelt, Hauptaugenmerk wurde dabei auf einen geringen Fließwiderstand gelegt. „Später konnten wir die Partikel auf 1 bis 10 Mikrometer verkleinern – derzeit sind wir bereits im Nanometer-Bereich“, so Falkenhagen.
Gleichzeitig wurde im Laufe der Entwicklung das Verfahren geändert, das Blut zu reinigen: Statt in einer Filterpatrone befinden sich die Teilchen nun in Suspension, das Blut befindet sich in einem geschlossenen Kreislauf. Der Schwebezustand der Adsorber wird dabei durch einen schnellen Fluss aufrecht gehalten – erst wurden 10 l pro Minute umgewälzt, mittlerweile reicht 1 l pro Minute.
Der springende Punkt dabei: Die Partikel dürfen im Fall einer Ruptur der semipermeablen Membran nicht in den Blutkreislauf zurück gelangen. „Die Lösung dieses Problems hat uns einigen Kraftaufwand gekostet“, erinnert sich Falkenhagen. Gelöst wurde es schließlich mittels Merkerpartikeln, die mit Floureszenz-Farbstoffen versetzt sind. Zusätzlich sind die Partikel magnetisiert, was eine Detektion durch Sensoren erleichtert. „Im fließenden Zustand sind somit bereits 5 Mikroliter nachweisbar“, ist Falkenhagen stolz.
<b>Partner Fresenius.</b> Strategischer Wirtschaftspartner bei der Umsetzung der neuartigen Methode der extrakorporalen Blutreinigung war und ist Fresenius Medical Care, der Weltmarktführer bei Dialyseprodukten. „Fresenius ist derart begeistert von unserer Forschung, dass das Unternehmen nach der Auflösung des CD-Labors finanzielle Mittel in gleicher Höhe zugesichert hat“ – rund 350.000 € pro Jahr.
„Das System ist mittlerweile unglaublich effektiv“, so Falkenhagen. Vor allem bei der Behandlung von Sepsis und Multiorganversagen könne das im Zuge der Forschungstätigkeit entwickelte System sehr gute Dienste leisten. „Allein in den USA gibt es 800.000 Sepsis-Fälle pro Jahr, 200.000 davon verlaufen tödlich.“ Sie sind darüber hinaus auch ein ökonomischer Faktor: Eine Behandlung kostet rund 30.000 bis 35.000 € – und Sepsis-Fälle machen nicht weniger als 25-30 % aller Kosten im Intensivbereich aus. „Es gibt unterschiedliche Phasen der Sepsis – und genau hier lässt sich unser System im Verbund mit schnellen Diagnostikverfahren einsetzen“, so Falkenhagen.
Je nach Phase lassen sich wirksame Adsorber schnell in das System injizieren und so entsprechende Substanzen aus dem Blut befördern. Falkenhagen: „Unsere Technologie der extrakorporalen Blutreinigung kann aber auch für andere Einsatzgebiete verwendet werden, beispielsweise bei Leberversagen oder Autoimmunerkrankungen – Stichwort akutes Rheuma.“
Im Zuge der Forschungstätigkeit wurde bereits eine Firma in Krems gegründet, die rund ein Dutzend Personen beschäftigt und sich auf die Produktion der Adsorberpartikel konzentriert. In der institutseigenen Elektronik-Abteilung wurden bereits Geräte hergestellt, die das neue Blutreinigungsverfahren anwenden, Partner Fresenius wird diese vermarkten. „Wir kooperieren auch intensiv mit anderen Universitäten, etwa der TU Wien oder der Uni Wien“, beschreibt Falkenhagen sein Netzwerk. Und: „Wir wären auch durchaus in der Lage, mit der geplanten Elite-Uni gemeinsame Forschungsarbeit zu leisten.“
Unterdessen geht in der Abteilung, die mit ihren vier Einheiten Biochemie, Verfahrenstechnik, Zellbiologie und Elektronik fast alle Bereiche der entsprechenden Forschung abdeckt, die Entwicklung der extrakorporalen Blutreinigung durch Adsorber weiter. „Wir werden sicherlich in den nächsten ein bis zwei Jahren ein neues CD-Labor beantragen“, meint Falkenhagen. Dieses werde sich aber in einem neuen Gebiet bewegen, etwa den Bereichen Sensortechnik oder Zellbiologie.Erfolgreiche Blutreinigung
Mehr als ein Viertel der Österreicher leidet unter IgG-Antikörper-vermittelten Allergien. Während bisher vor allem im Bereich der Diagnose beachtliche Erfolge erzielt wurden, konzentriert sich die Forschung nun vermehrt auch auf neue Wege der Therapie. Wien baut Kompetenz in der Allergieforschung aus<% image name="Allergie" %><p>
<small> Neues CD-Labor in Wien soll wirksame Allergie-Impfstoffe entwickeln. </small>
Gerade im Frühling lassen Meldungen wie die des neuen Christian-Doppler-Labors für Allergieforschung viele Betroffene aufhorchen. Denn: Mit dem warmen Wetter nehmen auch die Beschwerden der Allergiker zu. Während es für die einen „nur“ Niesattacken oder juckende Hautausschläge sind, können die Symptome bei anderen bis hin zum allergischen Asthma reichen.
<b>Expertenteam kooperiert mit Biotech-Industrie.</b> Genau 100 Jahre ist es her, dass der Wiener Arzt Clemens von Pirquet erstmals den Begriff der Allergie als eine durch das Immunsystem vermittelte Überempfindlichkeit gegenüber an sich völlig ungefährlichen Substanzen – den Allergenen – beschrieb. Sie sind in Form von Pflanzenpollen, Tierhaaren, Insekten, Hausstaubmilben und Nahrungsmitteln Auslöser für unterschiedliche Krankheitsbilder.
Hilfe für Betroffene scheint nun aus Wien in Sicht. Am Institut für Pathophysiologie der Medizinischen Universität Wien (MUW) wurde ein neues Christian-Doppler-Labor für Allergieforschung eingerichtet, das unter der Leitung von Rudolf Valenta an Impfstoffen forscht, die auch bei schweren Allergieformen sicher zur Anwendung kommen sollen. Mit Valenta im Team arbeiten Margarete Focke-Tejkl, die als Trägerin des begehrten Hertha-Firnberg-Preises des Wissenschaftsfonds grundlegende Technologien für die Impfstoffentwicklung erarbeitet hat, sowie Ines Swoboda, Expertin auf dem Gebiet der Allergencharakterisierung.
Zusätzliche Impulse kommen aus der Partnerschaft mit dem österreichischen Biotechnologie-Unternehmen Biomay und von einem an der MUW beheimateten Spezialforschungsbereich des FWF. Im Entwicklungsplan der Universität stellt die Allergologie künftig einen wesentlichen Forschungsschwerpunkt dar. Durch die Zusammenarbeit der einzelnen Institutionen soll sich Wien als internationales Kompetenzzentrum für Allergieforschung positionieren.
<b>Erster voll synthetischer Impfstoff.</b> Ehrgeiziges Ziel des Forscherteams ist es, innerhalb der nächsten fünf Jahre Impfstoffe für die häufigsten Allergien herzustellen und diese bis zur klinischen Erprobung zu bringen. Etwa fünf weitere Jahre wird es dann dauern, ehe die Produkte den leidgeplagten Patienten zur Verfügung stehen werden. Auf der Liste der häufigsten Allergene liegen die Birkenpollen an vorderster Stelle und stehen daher auch vorrangig im Visier der Forscher. „Wir haben festgestellt, dass die Zahl der an Allergien beteiligten Allergene sehr gering ist“, erklärt Valenta.
„So ist es im Falle der Birke nur eine Eiweißsubstanz, die Allergien auslöst, bei der Hausstaubmilbe sind es zwei und bei den Gräsern vier. Inwieweit eine Impfung auch als prophylaktische Schutzwirkung haben könnte, muss noch geklärt werden“, so der Wissenschafter weiter.
Aufbauend auf einem Wirkstoff, der an der MUW bereits vor einigen Jahren präsentiert worden ist, arbeitet das Team nun daran, die Allergene gentechnisch zu verändern. Nach einer genauen Analyse der Allergie auslösenden Substanzen entfernen die Forscher jene Anteile, die für Nebenwirkungen verantwortlich sind, und verändern die neuen Moleküle so, dass sie einen besonders hohen Impfschutz ermöglichen. Die veränderte Substanz führt im Körper zur Aktivierung einer Immunantwort, die über die Produktion von Immunglobulin G (IgG) läuft. Kommt der Körper dann wieder mit dem eigentlichen Allergie auslösenden Stoff in Kontakt, bleibt die „unerwünschte“ Immunantwort aus. Im Zuge der aktuellen Forschungen wollen die Wissenschafter noch einen Schritt weiter gehen und den Impfstoff erstmals weltweit zur Gänze synthetisch herstellen.
Ulrich Jordis vom Institut für Angewandte Synthesechemie der TU Wien schildert seine Pläne nach der Galanthamin-Synthese mit Sanochemia: Dem erfolgreichen Alzheimer-Wirkstoff soll nun ein antivirales Nasenspray folgen.Der Wiener Synthese-Kaiser<% image name="Jordis" %><p>
<small> Ulrich Jordis: „Antivirale Verbindungen sind das Top-Thema dieser Tage.“ </small>
<i>Sie haben mit Johannes Fröhlich die industrielle Galanthamin-Synthese entwickelt und damit einen wirksamen Alzheimer-Wirkstoff im Tonnen-Maßstab ermöglicht. Wie kam es dazu?</i>
Werner Frantsits, der heutige Aufsichtsratsvorsitzende der Sanochemia, hatte Anfang der 1990er die Königsidee, mit dem Wirkstoff Galanthamin gegen Alzheimer vorzugehen. Entsprechende Tests bestätigten die Annahme, dass Galanthamin positive Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem zeitigt.
Das Problem dabei: Dieser Wirkstoff konnte damals nur aus bulgarischen Schneeglöckchen gewonnen werden – nach einer Ernte standen gerade einmal wenige Kilogramm zur Verfügung. Zu einem Kilopreis von 50.000 $.
Den Wirkstoff künstlich herzustellen, lag daher nahe. Dazu wurde ein Kernteam gebildet, bestehend aus Bernhard Küenburg und Laszlo Czollner von Sanochemia und Johannes Fröhlich und mir an der TU Wien. In dieser langjährigen Zusammenarbeit zwischen Industrie- und Universitätschemikern konnte schlussendlich die industrie- und patentierfähige Synthese von Galanthamin auf die Beine gestellt werden. Diese Patente – 1996 wurden sie erteilt, weltweite Exklusivrechte hat die Sanochemia jetzt bis 2014 – waren schließlich ausschlaggebend dafür, dass Sanochemia als erstes österreichisches Unternehmen am Neuen Markt an die Börse kam. Damit hatten wir den Forschungs-Wettlauf mit Pharma-Companys aus Großbritannien und der Schweiz gewonnen.
Wir haben dabei die Chemie nicht neu erfunden, aber wir haben sie so entscheidend verbessert, dass sie patentierbar und industriell durchführbar war. Insgesamt: Ein riesiger Erfolg der angewandten Synthesechemie.
<i>Ihre Zusammenarbeit mit Sanochemia ist heute beendet. Womit beschäftigen Sie sich jetzt?</i>
Das große Forschungsthema dieser Tage sind antivirale Verbindungen. Ich habe einige Jahre mit der Firma Greenhills Biotechnology zusammengearbeitet. Die haben vor etwa drei Jahren herausgefunden, dass eine relativ einfache chemische Verbindung – das Elivir – überraschend gute antivirale Aktivitäten aufweist. Elivir ist also eine Leadverbindung. Man hat mich gebeten, diese Struktur abzuwandeln. Und wir haben tatsächlich im Laufe dieser Zusammenarbeit teils durch gezielten Ankauf, teils durch Synthese von Analogverbindungen aufgrund von Strukturvorstellungen, einige Hundert Analogverbindungen für die Testung als antivirale Verbindungen verfügbar gemacht.
So kam es dazu, dass Bernhard Küenburg nach sechs höchst erfolgreichen Jahren in der Schweizer Pharmaindustrie nach Österreich zurückkam, in dieses Projekt einstieg und es in das neu gegründete Start-up onepharm mitnehmen konnte.
onepharm will nun mit Elivir die ersten klinischen Studien einleiten. Unsere Aufgabe im Rahmen eines neuen Forschungsprojektes an der TU Wien besteht jetzt darin, diese Leitstruktur weiter zu verbessern, um allenfalls auch noch einen Backup-Kandidaten zu haben, wenn das Elivir selber vielleicht nicht das hält, was es bis jetzt verspricht. Aber wir sind zuversichtlich, ein antivirales Nasenspray baldigst in die klinische Phase bringen können.
<i>Sie arbeiten auch mit dem Institut für Strukturchemie zusammen? </i>
Ja, Kurt Mereiter ist einer unserer geschätztesten Kollegen. Erst kürzlich konnte er für uns wieder Strukturen aufklären, die uns sehr geholfen haben. Neulich sind einem Mitarbeiter wunderschöne Kristalle in einem Reaktionsglas ausgefallen – fast 1 cm lang. Ich zeigte Mereiter diese Kristalle, weil ich einfach so eine Freude an den langen Nadeln hatte. Mereiter fragte, was das für eine Verbindung sei. Ich musste zugeben, dass wir es nicht wussten. Es war nicht die gewünschte Substanz. Mereiter schnappte sich die Substanz und retournierte uns nach nur 40 Minuten die Röntgenstruktur davon – das ist einsamer Rekord. Die Röntgenstrukturanalyse hat sich also in einer dramatischen Weise verbessert und gibt uns völlig neue Möglichkeiten, zahlreiche Rätsel zu lösen – in einem Tempo, das noch vor wenigen Jahren undenkbar war.
<i>In den 1970ern war die Thiophenforschung sehr aktuell. Gibt es heute ähnliche Schwerpunkte?</i>
In meiner jetzigen Forschung ist ein einzelner Heterozyklus vollkommen unbedeutend. Meine Verbindungen gehen quer durch den Gemüsegarten praktisch aller denkbaren heterozyklischen Verbindungen. Jetzt verwenden wir sogar modifizierte Terpene, machen Zuckerchemie, neuerdings auch Peptidchemie. Hier arbeiten wir an völlig neuen modifizierten Peptiden – aber darüber darf ich nicht sprechen, denn wir haben ein Patent mit der TU Wien in Einreichung.
Das heißt, für uns hat sich die Arbeitsweise also grundlegend geändert: Früher hatte man eine Expertise, etwa über Thiophenchemie, da liefen Dutzende Dissertationen. Das ist heute vorbei. Die Arbeiten, die wir machen, haben im Hintergrund immer schon eine mögliche Wirkung. Welcher Heterozyklus da drinnen ist, ist von nebensächlicher Bedeutung.
<i>Wo sehen sie die Zukunft der organischen Synthesechemie?</i>
Ich stehe nach wie vor zum Namen, den wir für unser Institut gewählt haben: Angewandte Synthesechemie. Soll heißen: Wir suchen uns Probleme aus, die im Hintergrund meistens auch eine Anwendung haben. Ich habe bei vielen Beispielen erlebt, dass bei diesen Aufgaben immer wieder auch höchst interessante theoretische Problemstellungen auftreten.
Beim Galanthamin war das etwa die kristallisationsinduzierte chirale Transformation. Diese erlaubt uns, praktisch 100 % eines Racemats in die gewünschte optische Form umzuwandeln.
<i>Es geht also um Erfahrungen aus der Praxis, die theoretisch dennoch so interessant sind, dass sie es ins Lehrbuchwissen schaffen?</i>
Ja, in den zielorientierten Synthesen treten eine Reihe an theoretischen Problemen auf, die – einmal gelöst – in Folge aber vielfältig umsetzbar sind. In meinem Fall sind es meist Pharmazeutika, andere machen Materialien, Katalysatoren, Farbstoffe, Polymere. Die angewandte Synthesechemie baut dabei vor allem auf das Instrumentarium modernster Katalysatoren und Verfahren wie Festphasenreaktionen oder Mikrowellen. Und: Wir können in diesen heiß umkämpften Gebieten überhaupt nur mittun, weil wir alle Tools haben, um auf dem neuesten Stand der Datenbanken zu sein. Die TU Wien ist absoluter Vorreiter auf dem Gebiet der digitalen Bibliothek, dem Data Mining.
Denn: Gescheite Fragen zu stellen ist das eine. Das andere ist die dazugehörigen Antworten aus den sehr umfassenden Datenbanken zu filtern. Diese Datenbanken – das verfügbare Wissen – verdoppeln sich ja alle fünf bis acht Jahre. Wir rechnen heute in der Chemie damit, dass sich die Anzahl der bekannten Verbindungen alle fünf Jahre verdoppelt. Aber damit müssen wir leben.
