Rekombinante Proteine erobern seit den 1980er Jahren den Markt – darunter Insulin, Wachstumshormone, Interferone, Erythropoetine, Zytokine, Immunomodulatoren sowie zahlreiche Antikörper. Deren Patentschutz neigt sich daher dem Ende zu oder ist bereits verloren. 2010 wird der Jahresumsatz mit Nachahmerpräparaten auf mehrere Milliarden Dollar geschätzt.Chancen und Herausforderungen der Biosimilars<% image name="Festo_Fermenter" %><p>
Das Forum Alpbach und das Forum der Forschenden Pharmazeutischen Industrie (FOPI) luden deshalb zur gemeinsamen Fachtagung, um den Dialog über diese neue Arzneimittelklasse anzuregen. FOPI-Präsident Christoph Sauermann spricht von „einem der größten medizinischen Fortschritte, der es Menschen ermögliche, wesentlich länger im Arbeitsprozess zu verweilen“. Allerdings seien die Biologika derzeit „aufgrund von Überregulierung“ noch auf wenige Fachärzte und Kliniken beschränkt. Sauermann ist daher überzeugt: „Es gibt einen limitierten Zugang zu Pharma-Innovationen in Österreich.“ Weniger die therapeutischen Möglichkeiten, sondern der vorherrschende Finanzierungsrahmen würden somit den Einsatz der roten Biotechnologie bestimmen.
Starker Tobak. Worin sich der Chef von Wyeth Österreich und Gesundheitsministerin Andrea Kdolsky zumindest einig sind, dass die Biologika langfristig einen Marktanteil von bis zu 50 % am gesamten Pharmamarkt erreichen können, die rekombinanten Proteine daher die mit ,Small Molecules’ gefüllten Pipelines mitunter alt aussehen lassen werden. Allerdings, betont Kdolsky, seien die sehr komplexen Biologika auch risikoreicher, da sie aufgrund ihrer Größe immer parenteral verabreicht werden müssen. Insbesondere sei die Überwachung von Immunogenitätsrisiken gefordert. Auf EU-Ebene hat die EMEA sehr früh eine Reihe von Richtlinien verabschiedet – in den Biosimilar-Guidelines (SBMP) sieht Kdolsky „klare Spielregeln, die für einen Wettbewerbsvorteil gegenüber der USA“ sorgen könnten.
<b>Aufwändige Zulassungsverfahren.</b> So richtig kompliziert wird es aber erst, wenn die originalen Biologika durch Nachahmerpräparate – kostensenkend – ersetzt werden sollen. Denn diese Biosimilars können nicht einfach wie Generika vermarktet werden. Während die Nachahmerpräparate chemisch hergestellter Medikamente von einem stark abgekürzten und damit günstigeren Zulassungsverfahren profitieren (für den Nachweis der physikalisch-chemischen Ähnlichkeit und die Bioäquivalenz mit dem Originalpräparat genügt ein Vergleich der beiden Medikamente in einigen wenigen gesunden Probanden), ist das Zulassungsverfahren für Biosimilars wesentlich aufwändiger. „Jedes Biosimilar muss ein umfassendes präklinisches und klinisches Studienprogramm durchlaufen, bevor es auf dem Markt zugelassen wird“, erläuterte Jörg Windisch, Leiter der Sandoz-Entwicklungsabteilung. Um das Risiko für den Patienten so gering wie möglich zu halten, ist jeder Hersteller von Biosimilars zudem verpflichtet, ein Post-Marketing-Studienprogramm und einen Risiko-Management-Plan zu erstellen.
<b>Wachstumshormone und EPO.</b> Die ersten beiden Biosimilars sind 2006 von der EMEA zugelassen worden: Omnitrope von Sandoz und Valtropin der Schweizer Biopartners (das im März 2007 von der polnischen Bioton übernommen wurde). Bei beiden handelt es sich um menschliches Wachstumshormon (Somatotropin), mit dem Wachstumsstörungen bei Kindern behandelt werden. Ebenso werden mittlerweile EPO-Produkte – als Blockbuster – vermarktet.
Insgesamt wurden in Österreich 2006 für alle aktiven Wirkstoffe der Biologika 77 Mio € ausgegeben. Aufgrund des komplexen Herstellungs- und Zulassungsverfahrens ist durch die Biosimilars zwar nicht mit radikalen Preisreduktionen zu rechnen. Manche Unternehmen wie BioGeneriX verfolgen daher eine Doppelstrategie und entwickeln sowohl Biosimilars der ersten Generation als auch Follow-on Biologicals wie etwa pegylierte Arzneimittel, mit denen eine längere Wirkdauer oder bessere Verträglichkeit des Medikamentes erreicht werden soll. Diese Biologika der zweiten Generation werden in einigen Jahren den Biosimilars sehr wahrscheinlich selbst Konkurrenz machen. Thomas Bols, Leiter Government Affairs von Amgen in Europa, erwartet jedenfalls, dass in den nächsten Jahren „Dutzende von Biosimilars auf den Markt kommen“.
Derzeit gibt es noch wenig praktische Erfahrungen mit dem Einsatz von Biosimilars beim Patienten. Der Nephrologe Walter Hermann Hörl an der Uniklinik Wien betont: „Insbesondere gibt es heute noch keine seriösen Daten zum Switch, also vom Umstieg von einem Biological auf ein Biosimilar.“ Eine automatische Substitution wird von den Experten in Österreich abgelehnt; in Spanien, Frankreich und Deutschland wurde sie bereits verboten.
<small> <b>Die Wirkung der Biologika</b> ist hochspezifisch. Beispielsweise wird Bevacizumab in der Darmkrebsbehandlung eingesetzt, um die Blutzufuhr des Tumors zu unterbinden. Das Biological dockt ausschließlich an jene Rezeptoren an, die für die Blutversorgung des Tumors verantwortlich sind. Eine Chemotherapie, wie sie bei vielen Krebserkrankungen immer noch Standard ist, macht sich dagegen wie eine Schrottflinte aus: Sie tötet nicht nur die Krebs- sondern auch andere Körperzellen, was zu den bekannten Nebenwirkungen wie Übelkeit und Haarausfall führt. Laut AGES-Expertin Christa Wirthumer-Hoche sind derzeit rund 150 biologisch hergestellte Medikamente am Markt.
Biologicals werden aus Zelllinien erzeugt. Jede Zelllinie ist unterschiedlich und so ist auch das Produkt, das aus der jeweiligen Zelllinie entsteht, einzigartig. Mit hochmodernen Analyseverfahren lässt sich das heute kontrollieren – früher war man allerdings geneigt zu sagen: „Der Herstellungsprozess ist das Produkt.“ </small>
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<small> <b>Äquivalent, aber nicht identisch:</b> Biopharmaka können durch physikalisch-chemische Parameter nicht hinreichend definiert werden. Sie werden von genetisch modifizierten Zellen synthetisiert und sezerniert, diese wiederum sind selbst variabel und synthetisieren und sezernieren neben der aktiven Substanz natürlich eine große Zahl anderer Proteine. Aggregatbildungen, Verunreinigungen, unterschiedliche Isomere, variable Glykosylierungsmuster und andere posttranslationale Modifikationen können vorkommen. </small>
<a href=http://www.rockwellautomation.com>Rockwell Automation</a> bringt erstmals Ethernet-Switches und Medien für den industriellen Einsatz auf den Markt. Das Flaggschiff dieser neuen Produktlinie ist eine gemeinsam mit <a href=http://www.cisco.com>Cisco Systems</a> gebrandete Serie von Managed Switches.<% image name="Modular_Managed_Switch" %><p>
<small> Komplettes Portfolio beinhaltet neuartigen, für EtherNet/IP optimierten Managed Switch mit integrierter Technologie von Cisco Systems. </small>
Daneben umfasst das Switch-Angebot auch Ethernet Switch-Funktionen, die in gängige Produkte von Rockwell Automation und anderen Herstellern integriert wurden, um flexible Topologien zu ermöglichen. Darüber hinaus enthält das Portfolio eine Reihe von Switches ohne Management-Funktion sowie physikalische Medien.
Mit den neuen Switches lassen sich insbesondere Echtzeitdaten aus Steuerungs- und Informationssystemen effizient handhaben. Sie adressieren den Trend zur Konvergenz von Netzwerken in der IT und in der Fertigung. Hersteller sollen dadurch von wirtschaftlicheren Geschäftsabläufen und mehr Flexibilität profitieren können.
Die modularen Managed Switches stellen eine Marktneuheit dar. Sie basieren auf der Cisco Catalyst Switch-Architektur und werden mit leistungsfähigen Konfigurationswerkzeugen geliefert. Anwender können aber auch eine Konfiguration bzw. Fehlersuche auf Basis der Rockwell Automation Integrated Architecture ausführen. Die Switches lassen sich mit Allen-Bradley RSLogix 5000 konfigurieren.
Die modularen Managed Switches enthalten zudem eine herausnehmbare Compact-Flash Karte, mit der ein Geräteaustausch in einem einzigen Schritt bzw. die Abspeicherung von Standard-Konfigurationen in einer Fertigungsumgebung möglich ist. Die für den industriellen Einsatz ausgelegte Produktlinie lässt sich von 6 bis 26 Ports skalieren und kann somit an unterschiedliche Einsatzgebiete angepasst werden. Sie wird wahlweise mit Kupfer- oder Glasfiber-Schnittstellen ab Mitte 2008 erhältlich sein.Rockwell Automation startet mit Ethernet-Switches
Die Europäische Beobachtungsstelle für berufsbedingte Risiken (ERO) weist auf neue biologische Risiken hin, denen Arbeitnehmer der EU am ehesten ausgesetzt sind. Besonders betroffen sind Landwirte sowie Beschäftigte im Gesundheitswesen und der Abfallbehandlung.Neue biologische Bedrohungen in der Arbeitsumwelt<% image name="Agentur_Sicherheit_am_Arbeitsplatz_Logo" %>
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<small> Übertragbare Krankheiten wie SARS, Vogelgrippe oder Dengue-Fieber geben zunehmend Anlass zu Besorgnis. Ungeachtet geltender Rechtsvorschriften sind die entsprechenden Kenntnisse nach wie vor lückenhaft und an vielen Arbeitsplätzen werden biologische Risiken kaum beachtet bzw. vermieden. </small>
Der <a href=http://riskobservatory.osha.europa.eu/risks/forecasts/biological_risks>Bericht</a> betont, wie wichtig ein globales und fachübergreifendes Konzept ist, das die Bereiche Sicherheit und Gesundheitsschutz am Arbeitsplatz, öffentliche Gesundheit, Umweltschutz und Lebensmittelsicherheit mit einbezieht. "Biologische Risiken werden häufig unterschätzt, obwohl sie für EU-Arbeitnehmer in nahezu allen Bereichen schädlich sein können", so Jukka Takala, Direktor der <a href=http://osha.europa.eu>Europäischen Agentur für Sicherheit und Gesundheitsschutz am Arbeitsplatz</a>, der die ERO angehört.
Jährlich sterben weltweit rund 320.000 Arbeitnehmer an übertragbaren Krankheiten, die auf Viren, Bakterien, Insekten oder Tiere zurückzuführen sind. Die meisten Todesfälle treten zwar in den Entwicklungsländern auf, doch auch in der EU fallen jährlich etwa 5.000 Arbeitnehmer solchen Erkrankungen zum Opfer.
Die meisten neu auftretenden Risiken sind durch <b>weltweite Epidemien</b> wie das akute Atemnotsyndrom (SARS), die Vogelgrippe und das Ebola-Fieber bedingt, die durch neue ansteckende Krankheitserreger verursacht werden oder, wie im Falle von Cholera und Gelbfieber, durch neu auftretende Erreger. Angesichts der Geschwindigkeit und des Umfangs internationaler Verkehrs- und Handelsströme können solche Krankheitserreger in wenigen Stunden eine Pandemie auslösen.
Da viele dieser Erkrankungen die <b>Artenschranke</b> zwischen Tieren und Menschen durchbrechen, sind Arbeitnehmer, die mit lebenden Tieren in Kontakt kommen, besonders gefährdet. Andere Erreger wie Tuberkeln sind gegen herkömmliche Medikamente <b>resistent</b> geworden und können zu schweren Infektionen führen.
Komplexe <b>Expositionssituationen</b> treten in jungen Wirtschaftszweigen wie der Abfallbehandlung auf, wo die Arbeitnehmer mit einer Vielzahl von schwebenden Mikroorganismen und organischen Verbindungen in Berührung kommen. So können sich an allen Arbeitsplätzen in schlecht belüfteten Innenräumen Schimmelpilze verbreiten, die gegebenenfalls Asthma und Allergien hervorrufen.
An der Uni Bayreuth hat die Gruppe um <a href=http://www.uni-bayreuth.de/content/pcii/ag_boeker>Alexander Böker</a> einen Effekt entdeckt, der es erlaubt, die Abstände zwischen den Strukturelementen von Blockcopolymeren mit einem elektrischen Feld nanometergenau zu steuern.<table>
<td> Um Festplatten der nächsten Generation zu bauen, werden verstärkt Blockcopolymere, d.h. Zweikomponentenkunststoffe aus Polystyrol und Methylmethacrylat eingesetzt. Diese Bausteine bilden eine regelmäßige Struktur aus nanometergroßen Elementen (z.B. Zylindern) mit einem Abstand von etwa 30 Nanometern in einer Kunststoffmatrix aus. Um die Größenordnung und die Abstände der Zylinder voneinander zu steuern, war bisher die Synthese eines neuen Kunststoffes mit veränderten Eigenschaften notwendig. Nun ist ein Effekt entdeckt worden, der es erlaubt, die Abstände zwischen den Strukturelementen mit Hilfe eines elektrischen Feldes nanometergenau zu steuern.
Via Röntgenstrahlung wurden die Struktureinheiten des Blockcopolymers dabei "abgebildet" und man stellte fest, dass elektrische Felder von bis zu 12 kV/mm in der Lage sind, die beteiligten Polymermoleküle derart durch Streckung zu verformen, dass die charakteristischen Abstände der Struktur in einem Bereich von bis zu 10 % reversibel und innerhalb von wenigen Millisekunden eingestellt werden können. </td>
<td><% image name="Deformiertes_Roentgenstreubild" %></td>
</table><p>
<small> Die Deformation des Röntgenstreubildes mit steigendem elektrischen Feld weist auf die Änderung der Strukturgröße hin. </small>
Die Beobachtungen konnten über die Polarität der Polymerketten erklärt und die relevanten Parameter zur Steuerung des Effektes identifiziert werden.
<small> Literatur: K. Schmidt, H. G. Schoberth, M. Ruppel, H. Zettl, H. Hänsel, T.M. Weiss, V. Urban, G. Krausch, A. Böker: "Reversible Tuning of a Block Copolymer Nanostructure via Electric Fields". Nature Materials 2007, doi:10.1038/nmat2068. </small>Größenkontrolle von Blockcopolymer-Schablonen
<a href=http://www.cslbehring.com>CSL Behring</a> hat in einer Phase-III-Studie zur Behandlung des hereditärem Angioödems (<a href=http://www.allabouthae.com>HAE</A>) mit humanem pasteurisierten C1-Inhibitor-(C1-INH)-Konzentrat den primären Endpunkt erreicht. Die seltene Erbkrankheit kann zu schmerzhaften und lebensbedrohlichen Anfällen in Form von Schwellungen des Gesichts, der Atemwege, des Abdomens und der Extremitäten führen.<% image name="CSL_Behring_Logo" %><p>
Die Ergebnisse der Doppelblind-Studie I.M.P.A.C.T. zeigten, dass sich bei Patienten, die mit 20 Einheiten pro Kilogramm Körpergewicht (E/kg KG) C1-INH behandelt wurden, die Zeit bis zum Abklingen der Symptome bei HAE-Attacken signifikant reduzierte, verglichen mit den Versuchspersonen, die Placebo erhielten. Auch konnten positive Ergebnisse zu allen sekundären Endpunkten beobachtet werden, was etwa die Verschlimmerung der Symptome betraf. Bereits <a href=http://chemiereport.at/chemiereport/stories/3657>im Vorjahr</a> wurden Daten daraus betreffend Bauchschmerzen bei HAE bekannt gegeben.
I.M.P.A.C.T. ist eine multizentrische, prospektiv durchgeführte Studie, an der 125 Patienten in mehr als 45 Zentren in 15 Ländern teilnahmen. Damit stellt sie die größte, jemals in Bezug auf HAE unternommene Untersuchung dar. Erstmals wurde eine Dosisvergleichsstudie durchgeführt, die den humanen C1-INH in der Dosierung 20 E/kg KG mit der Dosierung 10 E/kg KG im Rahmen eines randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studiendesigns vergleicht.
Die Ergebnisse werden in naher Zukunft bei der FDA, bei Health Canada und bei europäischen Gesundheitsbehörden eingereicht werden, um den Anträgen auf Zulassung des C1-INH-Konzentrats zur Behandlung von akuten HAE-Attacken zusätzliches Gewicht zu verleihen. CSL Behring ist seit mehr als 20 Jahren verantwortlich für die Herstellung und den Vertrieb des C1-INH-Konzentrats für HAE-Patienten in Deutschland, Österreich, der Schweiz und verschiedenen anderen Ländern. Dort ist es als "Berinert P" zur Behandlung akuter HAE-Attacken zugelassen.C1-INH: Erfolgreich beim hereditären Angioödem
