Auslöser von Creutzfeldt-Jacob-Krankheit, BSE und Alzheimer sind fehlgefaltete Proteine. Ausschlaggebend für die Fehlfaltung scheinen die ersten Schritte der Faltung und der Beginn der Aggregation von Proteinen - die Oligomerisierung - zu sein. Diese Schritte konnten Forscher der Ruhr-Uni Bochum nun in der natürlichen Umgebung des Proteins beobachten.Prionen-Faltung an der Zellmembran untersucht <% image name="Fehlgefaltete_Prion_Proteine" %><p>
<small> An fehlgefaltete Prion-Proteine lagern sich weitere an und nehmen ebenfalls die falsche Faltung ein. Es entstehen Ablagerungen, die zum Absterben von Zellen führen. </small>
Die Forscher um Klaus Gerwert und Detlev Riesner untersuchten die Faltung des Prion-Proteins, indem sie es mit natürlichem Anker an eine Zellmembran banden. "Überraschenderweise verhält sich so verankertes Prion-Protein anders als in Lösung", sagt Gerwert. "Unstrukturierte Teile des Proteins werden so gefaltet, dass sich ein anderes Prion-Protein leicht anlagern kann - der mögliche Beginn der krankheitsauslösenden Strukturierung."
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<td width="110"></td><td><small> <b>Das Prion-Protein</b> liegt im gesunden Organismus in physiologischer, wohlgefalteter Form vor, besonders im Zentralnervensystem. Wenn sich Prion-Proteine umfalten, können sie sich in fehlgefaltete, infektiöse Prion-Proteine verwandeln. Nach und nach bilden sich so unlösliche Ablagerungen in den Zellen, so genannte Amyloidstrukturen, die letztlich zum Absterben der befallenen Zellen führen. Amyloiderkrankungen enden immer tödlich. </small></td>
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Gerwert und Riesner konnten erstmals die Situation in der lebenden Zelle nachstellen, indem sie das Prion-Protein mit seinem eigenen Membrananker an der Zellmembran gebunden untersuchten. Dabei fanden sie, dass das membranverankerte Protein sich an der Membran anders verhält als nicht-verankertes in Lösung, was in bisherigen biophysikalischen Arbeiten im Mittelpunkt stand.
Auch die Bestimmung der 3D-Struktur des Prion-Proteins durch Nobelpreisträger Kurt Wüthrich wurde an ankerlosen Prion-Proteinen durchgeführt. "Bei hoher Prion-Protein-Konzentrationen an der Membran werden nicht strukturierte Teile des Prion-Proteins so umgefaltet, dass sich leicht mehrere Prion-Proteine anlagern können", beschreibt Gerwert. "Es bilden sich Beta-Faltblätter aus, an der sich die Proteine leicht passgenau anlagern können, ähnlich zweier Wellblechplatten." Die Umfaltung scheint also die Oligomerisierung und vielleicht auch die krankmachende Struktur zu induzieren. Eine Struktur des voll glykosylierten Prion-Proteins an der Membran wurde in bisherigen Arbeiten noch nicht beschrieben.
Bei den Umfaltungsstudien an den Membranen kam eine neue Methode zum Einsatz: Das Prion-Protein wurde an einer Membran verankert, die auf einem so genannten ATR-Kristall aufgetragen war. Die Faltung des Proteins wurde dann mit Infrarot-Spektroskopie analysiert. "Führt man einen Infrarotstrahl durch den ATR-Kristall, dann dringt ein Teil der Strahlung in die an der Oberfläche angelagerte Probe ein und wird absorbiert", so Gerwert. "Die Absorption ist dabei genauso für die jeweilige Proteinstruktur charakteristisch wie ein Fingerabdruck für einen Menschen charakteristisch ist." Jede Proteinstruktur erzeugt im Infrarotspektrum ein individuelles Muster. Dessen Veränderung zeigt direkt einen Umfaltungsprozess .
<small> Kerstin Elfrink, Julian Ollesch, Jan Stöhr, Dieter Willbold, Detlev Riesner and Klaus Gerwert: Structural changes of membrane-anchored native PrP C. In: PNAS published July 31, 2008, doi:10.1073/pnas.0804721105 </small>
