Second Messenger werden in Zellen häufig als Botenstoff zur Signalweiterleitung verwendet. Forscher analysierten nun jenes Enzym, welches das zyklische Guanosinmonophosphat (cGMP) - es spielt als Second Messenger beim Menschen bei der Blutdruck-Regulation und beim Sehvorgang eine zentrale Rolle - herstellt.Raumstruktur eines cGMP-bildenden Enzyms analysiert<% image name="RUB_GTP" %><p>
<small> Ausschnitt der GC-Struktur. Gezeigt sind verschiedene Aminosäuren, denen eine Rolle bei der Synthese von cGMP zugeordnet werden konnte, sowie ein Modell eines Analogons des Substrates GTP, das die Interaktionen des Enzyms mit dem Substrat veranschaulicht. </small>
cGMP wird von den Guanylatzyklasen (GCs), hergestellt, wenn sie durch ein anderes Signalmolekül angeregt werden, etwa durch ein Hormon. Die Bereiche, die für die Herstellung von cGMP verantwortlich sind, sind bei allen bekannten GCs sehr ähnlich. Deutlich verschieden sind aber die Proteinbereiche, die für die Regulation dieser Synthese verantwortlich sind.
So reagiert die "lösliche GC", ein Hauptregulator des Blutdrucks, auf Stickstoffmonoxid. Andere GCs, welche die Zellmembran durchspannen, können verschiedene Signale außerhalb der Zelle erkennen, z.B. Peptidhormone. Wenn sie durch Bindung des Hormons angeregt werden, übersetzen sie dieses Signal in ein cGMP-Signal innerhalb der Zelle, wo es dann die benötigte Reaktion der Zelle bewirken kann.
Genaue Einblicke in die Funktionsweise von GCs waren bisher nicht möglich, da es schwierig ist, sie in ausreichenden Mengen zu gewinnen. Der Gruppe von Clemens Steegborn an der Ruhr-Uni Bochum ist es nun gelungen, die Struktur einer GC zu bestimmen und grundlegende Mechanismen der cGMP-Bildung zu verstehen.
<b>Guanylatzyklasen aus Bakterien.</b> Ein wichtiger Schritt dazu war die Identifizierung der ersten GC aus einem Bakterium. "Bisher war man davon ausgegangen, dass Bakterien kein cGMP herstellen", so Steegborn. "Wir konnten jetzt aber zeigen, dass das bakterielle Enzym Cya2 eine GC ist und dass es ganze Familie bakterieller Gene gibt, die vermutlich für GCs kodieren."
Anhand der dann untersuchten <u>Raumstruktur von Cya2</u> konnten die Forscher einige Vorhersagen für die Funktionsweise der GC bestätigen, andere aber auch korrigieren: Von 2 Aminosäuren etwa, die für die Erkennung des Substrats GTP verantwortlich gemacht wurden, bildet nur eine die vermuteten Wasserstoffbrücken zum Substrat. Die zweite Aminosäure trägt dagegen dazu bei, dass die Form der Bindungstasche optimal zum Substrat passt. Sie sorgt damit dafür, dass GTP besser gebunden werden kann als andere Substanzen, die nicht umgesetzt werden sollen, insbesondere das GTP-verwandte ATP.
Auch konnten die Forscher zeigen, dass diese optimale Bindung des Substrats erst erfolgt, wenn dessen Umsetzung bereits begonnen hat. Bei der anfänglichen Bindung wird noch nicht zwischen GTP und ATP unterschieden.
Diese Einblicke in die Erkennung und Umsetzung von GTP durch GCs ermöglichen ein Verständnis grundlegender Aspekte dieser Signalenzyme und zeigen Gemeinsamkeiten und Unterschiede zu den verwandten Adenylylzyklasen auf. Die Beeinflussung von GCs ist eine wichtige Behandlungsmöglichkeit von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und wird derzeit auch für andere Anwendungen untersucht, etwa zur Behandlung von Entzündungen und zur Verhinderung der Metastasenbildung bei Krebs.
Aufgrund der Ähnlichkeit der verschiedenen GCs sowie der verwandten Adenylylzyklasen sind GC-Strukturen und mechanistische Information wertvoll, um Wirkstoffe zu entwickeln, die gezielt eines dieser Enzyme beeinflussen. Die Arbeiten an Cya2 haben dafür Modellcharakter. "Viele Informationen lassen sich auf die menschlichen GCs übertragen, andere werden helfen, nun auch die Raumstruktur der menschlichen GCs zu bestimmen", so Steegborn.
<small> Annika Rauch, Martina Leipelt, Michael Russwurm, Clemens Steegborn: Crystal structure of the guanylyl cyclase Cya2. In: PNAS online early edition 6.-10.10.2008, doi: 10.1073_pnas.0808473105 </small>
Die Ermittlung präziser Wägedaten sind in vielen Produktionsabläufen ein wesentliches Qualitätskriterium. Aber auch deren einfache Weiterverarbeitung in übergeordneten Systemen ist für funktionierende Prozesse notwendig. Für automatische Abfüllanwendungen hat <a href=http://www.mt.com>Mettler Toledo</a> das Terminal IND560 entwickelt.Gewichtswerte in Prozesse einfach integrieren<% image name="Mettler_IND5601" %><p>
<small> Durch seine Konfigurationsflexibilität eignet sich das IND560 für eine große Vielfalt von spezifischen Anwendungen. Der Umfang der angezeigten Informationen lässt sich je nach Anwendung individuell einstellen. </small>
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<td width="110"></td><td><small> Der einfachste Weg, gemessene Gewichtsinformationen in die Prozessumgebung einzubinden, erfolgt über Gewichtswert-Transmitter, die Messwerte ohne Anzeige in übergeordnete Systeme integrieren. Lastzellen-Signalkonverter etwa sorgen für die direkte Ankopplung der Waagen an rechnerbasierte Steuerungen mit Anwenderprogrammen (SPS) und andere Kontroll-Systeme über eine Schnittstelle.
Digitalfilter garantieren auch in unruhiger Prozessumgebung stabile Messwerte. Sie stellen alle üblichen Schnittstellen zu programmierbaren Steuerungen zur Verfügung und können bis zu 4 Wägezellen steuern. </small></td>
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<td width="20"></td><td><% image name="Mettler_IND560" %></td></table><p>
Für komplexere Abläufe ist der Einsatz von Prozess-Wiegeterminals sinnvoll, ihre integrierten Anzeigefunktionen geben dem Bedienpersonal klare Anweisungen und Vorgaben. Für automatische Abfüll- und Dosieranwendungen stellt das Wiegeterminal IND560 die neueste Technologie von Mettler Toledo dar.
Mit seiner schnellen Signalverarbeitung und modernen Filtertechnologie sorgt es auch unter Umgebungseinflüssen wie Vibrationen für präzise Gewichtswerte. Und diese stehen augenblicklich zur Verfügung. Seine Schnittstellenoptionen erlauben den einfachen Anschluss an Steuerungen, PLCs, LANs, WANs und an das Internet.
Die optionale Softwarekomponente "IND560fill" ermöglicht es, das Terminal auch für Standard-Abfüllanwendungen zu nutzen, ohne dass eine teure SPS benötigt wird. Das Display unterstützt die Bedienung dieser teilautomatischen Anwendung mit der Laufbalken-Grafik "SmartTrac", die den Fortschritt der Abfüllung visualisiert.
<small>Allergisches Asthma bei Kindern:<br>Studie zeigt mögliche Vorteile der Xolair-Anti-IgE-Therapie</small>
Eine neue klinische Studie zeigt, dass der <a href=http://www.novartis.com>Novartis</a>-Antikörper Xolair (Omalizumab) Asthma-Anfälle (oder Verschlimmerungen) bei Kindern im Alter zwischen 6 und 11 Jahren, die an nicht kontrollierbarem, mittelschwerem bis schwerem persistierenden allergischen Asthma leiden, deutlich verringert.<table>
<td><% image name="Novartis_Logo" %></td>
<td><small> <b>Asthma</b> ist die am häufigsten vorkommende chronische Krankheit im Kindesalter, von der 10-20 % der Kinder in den USA, Europa und Australien betroffen sind. Bis zu 78 % dieser Fälle werden mit einem hohen Wert des Antikörpers Immunoglobulin E (IgE), der Grundursache für allergisches Asthma, in Verbindung gebracht. </small></td>
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Die Studie zeigte, dass sich die Krankheit bei 31 % der mit Xolair behandelten Kinder nach 24 Wochen klinisch weniger stark verschlimmert hatte als bei Kindern, denen Placebos verabreicht wurde. Die Studie hat dadurch ihren primären Endpunkt erreicht.
Während der gesamten einjährigen Studie verschlimmerte sich die Krankheit bei 43 % der Kinder, die mit Xolair behandelt wurden, weniger stark als bei jenen, denen Placebos verabreicht wurden. Im Allgemeinen war Xolair in der Studie sicher und wurde gut toleriert, wobei verglichen mit den Placebos keine Unterschiede in Bezug auf die unerwünschten Ereignisse festzustellen waren.
Die Doppelblindstudie überprüfte die Wirksamkeit und Sicherheit von Xolair bei Kindern zwischen 6 und 11 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem persistierenden allergischem Asthma. Sie umfasste eine 24-wöchige Phase mit fixer Dosierung eines Steroids, die von einer 28-wöchigen Phase, in der die Steroid-Dosis reduziert werden konnte, und einer 16-wöchigen Sicherheitsperiode gefolgt wurde.
An früheren Studien mit Xolair haben 479 Kinder im Alter zwischen 6 und 12 Jahren teilgenommen. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie wurde Xolair als zusätzliche Therapie bei Kindern mit mittelschwerem bis schwerem allergischen Asthma, die durch die Inhalation von Kortikosteroiden behandelt wurden, evaluiert. Dabei verringerte Xolair die Anzahl der Verschlimmerungen und senkte die Verwendung von oralen Kortikosteroiden.
Die Ergebnisse der Studien bei Kindern entsprechen jenen von früheren klinischen Studien bei Erwachsenen und Jugendlichen, die verglichen mit Placebos eine Ø Verringerung von Verschlimmerungen um 38 % aufwiesen und damit die Anzahl schwerwiegender Verschlimmerungen und Krankenhauseinweisungen halbierte.
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<td width="110"></td><td><small> <b>Xolair</b> ist ein monoklonaler Antikörper, der die Aktivität von IgE blockiert. Er wird subkutan 1 x alle 2 oder 4 Wochen verabreicht und ist in der EU seit 2005 für solche mit schwerem allergischen Asthma zugelassen. Weltweite Einreichungen zur Behandlung von Kindern zwischen 6 und 11 Jahren sind geplant. Durch Abzielung auf den Grundmechanismus von Asthma kann es die Entstehung schwächender Symptome wie pfeifendes Atmen und Kurzatmigkeit bei stark betroffenen Patienten verhindern. </small></td>
</table><small>Allergisches Asthma bei Kindern:<br>Studie zeigt mögliche Vorteile der Xolair-Anti-IgE-Therapie</small>
Neues System für Zellkulturen im Produktionsmaßstab
Thermo Fisher Scientific hat mit der <a href=http://www.thermo.com/easyfill>Nunc EasyFill Cell Factory</a> ein einfach bedienbares Multilayer-System für Zellkulturen im Produktionsmaßstab eingeführt. Mit einem zweifachen Anschluss-Design unterstützt es den Prozess-Transfer und das Scale-up von Forschungsanwendungen bis hin zur kommerziellen Produktion.<% image name="Thermo_Easyfill" %><p>
<small> Die Nunc EasyFill Cell Factory ist eine platzsparende "Out-of-the-Box"-Lösung, die hohe Erträge und Prozessflexibilität verspricht. </small>
Die Nunc EasyFill Cell Factory bietet 2 Optionen für das Befüllen bzw. die Ernte: Während der herkömmliche Anschluss das aseptische Befüllen mit Rohrverbindungen erlaubt, können über eine größere Öffnung Medien direkt in das Cell Factory system gegossen werden.
Als steriles Einwegsystem macht es die Dampfsterilisierung und die damit verbundenen Reinigungs-Validierungen überflüssig. Zudem bietet sein platzsparendes Multilayer-Design mehr Oberfläche und verringert gleichzeitig das Risiko einer Kontamination, das mit mehrfachen Fütterungs- und Besamungs-Eingriffen in Zellkulturkolben verbunden ist.
Die neuen Cell Factories bieten dieselbe Wachstumskinetik wie herkömmliche Zellkulturplattformen und sind mit 1, 2, 4 und 10 Ebenen erhältlich.Neues System für Zellkulturen im Produktionsmaßstab
Lungenhochdruck: Positive Phase-II-Daten zu Riociguat
Aufgrund vielversprechender Phase-II-Ergebnisse will <a href=http://www.bayerhealthcare.com>Bayer Schering Pharma</a> mit Riociguat (BAY 63-2521) noch heuer ein Phase-III-Programm starten. Riociguat ist das erste Präparat einer neuen Klasse gefäßerweiternder Substanzen - den Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC) - und wird als neue Therapie bei verschiedenen Formen des Lungenhochdrucks untersucht. <% image name="Bayer_Logo" %><p>
Im Vergleich zu den Ausgangswerten zeigte sich in einer Phase-II-Studie eine signifikante Verbesserung der körperlichen Belastungsfähigkeit für Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) und pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH). Für diese Erkrankungen sollen noch bis Ende 2008 Phase-III-Studien beginnen.
Die Daten stammen aus einer 12-wöchigen, unkontrollierten Phase-II-Studie an 75 Patienten mit CETPH und PAH. Neben der verbesserten körperlichen Belastungsfähigkeit profitierten die Patienten auch in Bezug auf eine Reihe weiterer hämodynamischer Parameter, wie etwa den Gefäßwiderstand in der Lunge, die Herzleistung und den Blutdruck in der Lungenarterie. Riociguat wurde in der Studie gut vertragen und hatte ein günstiges Sicherheitsprofil.
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<td width="110"></td><td><small> Zusätzlich zu der abgeschlossenen Phase-II-Studie laufen derzeit noch weitere Phase-II-Studien zu Riociguat bei Patienten mit anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), etwa PH bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (PH-COPD) oder PH bei interstitiellen Lungenerkrankungen (PH-ILD). Die ersten Ergebnisse aus diesen Untersuchungen werden 2009 bzw. 2011 erwartet. </small></td>
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Weltweit leiden mehr als 2,5 Mio Menschen an einer PH. Für die meisten von ihnen gibt es noch keine zugelassene Therapie. Bei der Erkrankung erhöht sich der Blutdruck in den Lungenarterien, Lungenvenen oder Lungenkapillaren, was zu Kurzatmigkeit, Schwindel, Ohnmacht und anderen Symptomen führt, die sich bei Anstrengung verschlimmern. Die PH kann zu Herzinsuffizienz und Tod führen.
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<td width="110"></td><td><small> <b>Riociguat</b> wirkt über denselben Signalweg wie das körpereigene Stickstoffmonoxid (NO). NO entspannt die Muskulatur der Gefäßwände und entlastet Herz und Lunge, in dem es die Aktivität des Enzyms lösliche Guanylatcyclase (sGC) moduliert. Riociguat stimuliert die sGC direkt und versetzt das Enzym in einen Zustand, in dem es für die Wirkungen des endogenen NO empfindlicher wird. Da Riociguat direkt auf die sGC wirkt, weist es nicht die Nachteile NO-basierter Therapien auf. Zudem hat es das Potenzial, verschiedene Nachteile anderer Medikamente zu überwinden, die derzeit bei PH eingesetzt werden, wie etwa PDE-5-Hemmer, Endothelinrezeptorantagonisten und Prostazyklinanaloga. </small></td>
</table>Lungenhochdruck: Positive Phase-II-Daten zu Riociguat
NSCLC: Phase III belegt Vorteil von Avastin + Tarceva
<a href=http://www.roche.com>Roche</a> gab Ergebnisse aus der Phase-III-Studie BeTa Lung bekannt. Diese Studie verglich an 636 Patienten den Antikörper Avastin (Bevacizumab) zusätzlich zum EGFR-Hemmer Tarceva (Erlotinib) und eine Einzelbehandlung mit Tarceva als Zweitlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), der häufigsten Form von Lungenkrebs.<% image name="Avastin_Grafik" %><p>
Das primäre Ziel der Studie, ein signifikanter Anstieg der Gesamtüberlebenszeit mit der Kombination Avastin + Tarceva im Vergleich zu Tarceva allein, wurde nicht erreicht. Die Studie zeigte jedoch, dass sich weitere Wirksamkeits-Parameter verbesserten: Es konnte belegt werden, dass – im Vergleich zur Einzelbehandlung mit Tarceva – bei den Patienten, die Avastin zusätzlich zu Tarceva erhielten, sowohl die progressionsfreie Überlebenszeit als auch die Ansprechrate anstiegen.
Avastin und Tarceva stehen in den USA und Europa bereits für die Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC zur Verfügung: Mit Avastin als Erstlinientherapie in Kombination mit einer Chemotherapie auf Platinbasis wurden die längsten Überlebenszeiten bisher unbehandelter Patienten erreicht, während Tarceva bei der Zweitlinientherapie die erste gezielte Behandlung war, die das Überleben vorbehandelter Patienten signifikant verbesserte.
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<td width="110"></td><td><small> Die in BeTa Lung nachgewiesene Wirksamkeit von Avastin + Tarceva ist ermutigend für laufende Studien, in denen diese chemotherapiefreie Kombination im Rahmen einer Erstlinientherapie geprüft wird. Eine zweite Studie (ATLAS) prüft Avastin + Tarceva als potenzielle Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs, deren Erkrankung nach der Erstbehandlung mit Avastin in Kombination mit einer Chemotherapie nicht weiter fortgeschritten ist. Die Ergebnisse werden für das erste Halbjahr 2009 erwartet. </small></td>
</table>NSCLC: Phase III belegt Vorteil von Avastin + Tarceva
